Thông tin nghệ sĩ Khôi Nguyên qua đời khiến người hâm mộ không khỏi xót xa.
Trước đó, sức khỏe ông tốt và không có dấu hiệu bệnh tật. NSND Triệu Trung Kiên chia sẻ với Zing: "Vào giai đoạn thập niên 1980, chú là diễn viên chính của Nhà hát Cải lương Việt Nam Ngoài ra, chú còn tham gia phim truyền hình và được khán giả yêu mến. Tính cách chú hiền lành, dễ gần. Đồng nghiệp, người hâm mộ đều thương xót khi biết tin chú bị bệnh nặng".
NSƯT Khôi Nguyên sinh năm 1943. Ông vào nghề từ năm 1959, lúc mới 16 tuổi và đầu quân cho sân khấu cải lương. Ngày ấy, sân khấu cải lương vẫn còn được nhiều khán giả đón nhận. Ông và những nghệ sĩ cùng thời sống bằng những đam mê từ trái tim, để làm nên nhiều vở diễn có tiếng vang ngày ấy.
Với gần nửa cuộc đời dành cho sân khấu cải lương, nhiều vở diễn, nhân vật mà NSƯT Khôi Nguyên đã thuộc nằm lòng. Thậm chí, nhiều hôm ngủ, ông còn mơ đến những nhân vật mình đóng vai. Tỉnh dậy NSƯT Khôi Nguyên lại tự nhủ mình sẽ làm tốt hơn những vai diễn và sẽ mang những kiến thức trong nghề truyền lại cho các nghệ sĩ trẻ.
Trong suốt hơn nửa thập kỷ gắn bó với bộ môn nghệ thuật này, ông đã kinh qua nhiều vai diễn ấn tượng trong các vở cải lương nổi tiếng như: Khi thành phố lên đèn, Đôi dòng sữa mẹ, Sứ giả của tình yêu, Khúc hát tình đời….Trong đó, vai diễn đóng cùng NSƯT Thanh Thanh Hiền trong vở cải lương “Sứ giả tình yêu” là vở diễn "để đời" làm nên thương hiệu và dấu ấn riêng của ông trong lòng khán giả. Vở diễn kể về mối tình giữa Tể tướng Nguyễn Công Trứ và cô gái mang tên Huệ Thư.
Công tác ở Nhà hát sân khấu cải lương một thời gian thì NSƯT Khôi Nguyên chuyển sang quản lý. Ông có thời gian 4 năm đi giảng dạy tại khoa Kịch hát Dân tộc - ĐH Sân khấu Điện ảnh. Trong thời gian công tác tại Nhà hát sân khấu cải lương, ông đã được phong danh hiệu NSƯT năm 1992.
Năm 2000, nghệ sĩ Khôi Nguyên mới bén duyên với những bộ phim truyền hình, lúc ấy ông đã hơn 50 tuổi. NSƯT Khôi Nguyên đã tham gia rất nhiều bộ phim truyền hình nhiều tập. Phim truyền hình đầu tiền ông tham gia vai chính là Bác Cả người sung sướng. Chỉ với 5 tập phim nhưng NSƯT Khôi Nguyên đã tạo ra một nhân vật đặc biệt, khiến nhiều người nhớ mặt, đặt tên.
Sau vai diễn đầu tiên, ông đã tham gia nhiều phim truyền hình như: Cựu chiến binh, Bí thư tỉnh ủy, Chạy án, Tình yêu không hẹn trước.
Với gương mặt hiền lành và bản tính phúc hậu, ông thường các đạo diễn nhắm đến cho những vai chính diện, mẫu nhân vật có tính cách thẳng thắn, sống vì mọi người nhưng mang tiếng “vác tù và hàng tổng”.